L’antenata più antica e nobile dell’odierna Monterotondo fu la città sabina di Eretum, la cui storia risale tanto indietro nel tempo quanto quella di Roma stessa. Citata anche da Virgilio tra le città sabine che presero le armi contro Enea, Eretum è ricordata dagli storici antichi soprattutto come teatro delle lotte tra romani e sabini in età monarchica. A partire dal XIII secolo la storia di Monterotondo si identifica con quella delle nobili famiglie romane che ne ebbero la signoria, e cioè gli Orsini e poi i Barberini. Famiglia tra le più illustri di Roma, gli Orsini accrebbero la propria potenza soprattutto dal momento in cui un membro della famiglia, Giacinto Orsini, salì al soglio pontificio assumendo il nome di Celestino III (1191-98) e poi con il pontificato di Nicolò III, fratello di quel Rinaldo dal quale discendono Orso Orsini e gli Orsini di Monterotondo. Il momento più glorioso per il ramo eretino coincise però col matrimonio di Clarice Orsini con un grande protagonista del Rinascimento, Lorenzo il Magnifico (1468).
Tra la fine del Cinquecento e gli inizi del Seicento la famiglia Orsini conobbe un periodo di difficoltà e fu costretta a cedere il feudo ai Barberini, che ottennero l’elevazione di Monterotondo a ducato, avviando al contempo una serie di trasformazioni urbanistiche: l’edificazione della nuova chiesa di S. Maria Maddalena (il Duomo) e la creazione dell’asse che collega Piazza del Popolo a Piazza Giovanni Paolo II (già Piazza del Duomo). Successivamente Monterotondo venne acquistato dalla famiglia genovese dei Grillo e poi, nel 1814, dai Boncompagni.